Dalam pilihan raya pada 1 Jun 1959, PAP memenangi 43 daripada 51 buah kerusi dalam dewan perundangan. Singapura dibenarkan menjalankan pentadbiran dengan kuasa autonomi kecuali dalam bidang pertahanan dan hal ehwal luar negara. Lee menjadi Perdana Menteri Singapura pertama pada 5 Jun 1959 dan mengambil alih jawatan daripada Ketua Menteri Lim Yew Hock. Sebelum beliau mengambil alih, Lee menuntut pembebasan bersyarat Lim Chin Siong dan Devan Nair, yang telah ditangkap lebih awal oleh kerajaan Yew Hock.[perlu rujukan]

Lee berhadapan banyak masalah selepas kerajaan sendiri Singapura daripada Britain. Hal ini termasuklah penyediaan infrastruktur pendidikan, perumahan dan pengangguran. Lee telah menubuhkan Lembaga Pembangunan Perumahan (HDB), sebuah agensi yang menyediakan program pembinaan perumahan awam besar.[perlu rujukan]